原料藥工業化要點解析

   

其一

原料藥的開發及制備,重要的目的是:1、用于相應的制劑生產;2、以原料藥及化工原料的形式進行國內外銷售。無論是以上哪種目的,無論是出于生產效率還是生產成本等的考慮,實驗室研發的原料藥工藝,最終還是要走進工廠,讓實驗室開發的樣品轉變為可以工業化生產的商品。為了保證順利的將工藝工業化,一般有如下步驟:

其中,最關鍵的階段無外乎路線優化階段,這是成功轉向生產的基石。因此,在工藝優化階段就需要開發人員對生產設備的一些性能有了解,下面就對一些常用生產設備及性能做一個簡單的介紹:

1、控溫方式及設備

·實驗室控溫

供能方式

溫度范圍

水浴

室溫~100℃

油浴

室溫~200℃

冰水浴

0℃

冰鹽浴

-20℃~室溫

低溫反應器

根據不同設備性能可至-70℃

·車間控溫

供能方式

溫度范圍

深冷

-80℃~-20℃

冰鹽浴

-20℃~室溫

水浴

室溫~90℃

低壓蒸氣浴

90℃~140℃

油浴

140℃~200℃

在工藝轉生產期間,涉及能量變化的步驟是最容易與小試階段出現差別的。主要是因為,物料投料量是等比放大,但是能量的傳導并不是等比放大。因此在涉及加熱或者降溫的反應條件時,特別要注意對工藝參數的調整,從而達到與小試基本一致的結果。

大部分工廠的供能介質都是水或者蒸汽,也就是控溫范圍在-20℃~110℃,極高或者極低的溫度都會提高工藝成本,所以在非必要情況下,盡量將控溫范圍選擇在-20℃~110℃的范圍。

2、壓力控制

在一般的壓力控制方面(除加壓反應),工業化設備要較實驗室的反應瓶有較明顯的優勢。一方面,實驗室的普通反應設備一般達不到較好的密封性;另一方面,由于操作性,實驗室的普通反應設備也沒有生產設備容易維持在一定的壓力范圍。

一般的反應釜,基本能承受2~3個大氣壓;如需進行加壓氫化反應,就需要在氫化車間進行,氫化釜可以承受十幾至幾十個大氣壓不等,但是氫化車間的管理成本高,危險系數高,在建廠選址時,安評和環評通過有一定難度。因此,在小試開發階段,選擇反應條件時一定要結合公司工廠的實際情況,不可盲目開發。

3、反應釜的選擇

反應釜的基本類型一般有如下幾種:


反應釜類型

適用范圍

搪玻璃反應釜

基本溫度范圍+非強堿條件

不銹鋼反應釜

基本溫度范圍+非強酸條件

金屬鈦反應釜

惰性反應釜,適用范圍廣,價格昂貴

在工藝優化的時候,一定要根據公司工廠的反應釜類型進行參數及反應條件的篩選,過于苛刻的反應條件一般工廠不易實現。而且,不是所有的反應釜都可以進行轉速調節,如果在反應及純化階段對轉速有特殊需求,就要在數據充分的情況下向工廠提出設備改造的要求。

4、危險物質的使用

小試開發階段,由于規模較小,不是極其危險的物料都會使用。但是,當進入工廠,物料的規模加大,一些不穩定物料的危險系數就會隨之增加。危險物質的使用,除了工藝本身不可避免以外,也與國內目前的設備、管理有相當大的關系。一般將危險物料分為如下兩類:

·嚴格管制物料

?酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷、氫化鈉等

·禁止使用物料

?金屬鈉、金屬鉀、氟化氫、金屬鋰等劇毒、極危險、極不穩定的物質

在開發階段,一定要避免使用“禁止使用物料”進行工藝開發及優化。如需使用甲醇鈉等這類由禁止使用物料制備的物質,可以直接購買化工品;若是穩定性差,不易儲存的物質,也可以現用現買,并且要求廠家按照工藝中的投料方式進行分包裝。

對于“嚴格管制物料”,在生產期間一定要保證人員的防護、通風等安全措施,時刻把安全生產放在第一位。

其二

在上一節中,我們提到了如何在一個工藝反應的過程中選擇適合工業化生產的方式,以及在參數優化時隨時結合工業化放大的特點和需求。在將工藝由實驗室轉向工廠、將樣品轉化成產品的過程中,做好反應、控制反應只是第一步,也是很重要的基礎。怎樣能將反應所生成的產品盡可能保質保量的得到,這才是我們的終極目標,實現這個目標的過程謂之分離純化。

分離純化的方法

常規方法:萃取、洗滌、結晶等,用于批量較大的大規格產品

柱層析:??月產量不超過10kg、年產量不超過50kg的品種

制備液相:一般用于生物制品的純化,如:蛋白質、多肽(如利那洛肽)

分離:

工廠中使用常規分離方法最多,其中的分離方法一般均為物理分離。包括:“液-液分離”、“固-液分離”,工業化中是不能做到“固-固分離的”。針對不同的分離類型,操作手段及選用的設備也是不同的,如下表所示:

分離類型

產品所處相

操作手段

選用設備

液-液分離

密度大的相中

分液

反應釜

密度小的相中

分液

反應釜

固-液分離

固相中

離心

離心機

液相中

過濾

鈦棒過濾器(抽濾器)

液-液分離:

在實際的操作中,一種稱為萃取、另一種稱為洗滌。在進行萃取時,盡量選擇密度相對大且產品分配比高的溶劑;進行洗滌時,盡量選擇除雜效果好、密度相對小且產品分配比低的溶劑。這樣在實際生產的操作時,可以減少多次倒釜的繁瑣操作,從而增加工藝的可操作性。對于洗滌和萃取次數,最好不要超過三次,同樣也是從工藝的可操作性出發,除非有充足的數據支持,才會進行較多次數的重復操作。

此種分離手段,最常遇到的問題就是乳化,為了避免和解決乳化的問題,在優化的過程中就應考慮到如下幾點:

1、盡量使水相pH值保持在弱堿、中性及酸性條件

2、考慮到溶劑在不同季節溶解度的問題

3、使用鹽水替代純水

4、如果產品對熱有一定的耐受,可以通過加熱進行破乳

5、如果有機相為高沸點溶劑,可以考慮通過離心、過濾等手段進行破乳

固-液分離:

此手段在結晶純化的過程中最為常用,尤其是離心的手段。是否適合進行離心,主要考慮固體顆粒的粒徑,一般粒徑在10~100μm就會比較順利的進行離心,粒徑在10μm以下離心就較為困難。通俗的講就是顆粒越大越易離心,例如像白砂糖;相反就非常困難,例如像面粉那樣。

還有就是過濾,一般是為了收集液體,包括抽濾和壓濾。抽濾是形成負壓的過程,適用于沸點較高不易揮發的溶劑,以避免在抽濾的過程中有較多產品在廢渣中析出;壓濾是對體系施加正壓的過程,適用于大多數溶劑,尤其在熱濾操作時使用較多。

純化:

以上所提到的分離手段也有一定的純化作用,此段所詳述的純化指的是針對API的最終純化手段,當然也可應用于中間體的純化。

結晶:

結晶為API最終純化最為常用的手段,在優化結晶工藝時應考慮如下幾點:

1、針對不同目標晶型選擇不同溶劑、不同結晶條件

2、一般選擇攪拌結晶排除靜止結晶,后者粒徑無法控制、易板結不易放料、易包夾溶劑及易包夾雜質等,前者反之

3、避免析晶過快,析晶過快不利于除雜

4、可通過梯度析晶對固體的顆粒及粒徑在一定程度上進行控制,除雜效果好且便于離心

5、在良性溶劑的選擇方面,最好選擇可以在2-4倍體積可將API粗品完全溶清(可加熱)的溶劑,一方面考慮收率,另一方面考慮進入精烘包需要人料分離

6、以純化為基礎,考察溫度及不同不良溶劑量對收率的影響

以上為結晶工藝適應工業化一般需要考慮的方面,在離心較為困難時就需要考慮到調整結晶工藝。

除了結晶,還可以進行打漿純化,一般打漿純化手段建議使用在中間體的純化中,主要考慮到API的最終純化需要在精烘包進行,如果有充足的數據支持,對API使用打漿純化也不是未嘗不可。

柱層析:

柱層析純化,主要使用在規格批量較小的產品中,且通過較為充分的研究,證明在研發周期的特定時間段,只有通過此手段才可獲得目標量的產品。使用此種手段,在制定質量標準時,一定要考慮到所用固定相引入的雜質。選擇洗脫溶劑時,同樣盡可能選擇二三類溶劑,不選擇一類溶劑、石油醚(混合物)及乙醚(易爆)等;如果涉及晶型要求,在選擇洗脫溶劑是也需有所取舍,或者最后通過轉晶實現。

制備液相:

一般用于獲得規格很小、活性較高的純化物質,目前較多的應用在通過發酵手段、生物手段制備的活性物質的純化,或者通過固相合成技術制備的多肽類物質的純化。其特點在于,所需純化液體積較大、效率較低等,因此只適合制備純化規格小、活性高、市場有限及附加值高的產品。